노벨상 이슈 속 크리스탈, 'CG-598' 기술수출 가능성↑
홍용래 크리스탈 연구소장 "CG-598, 데이터 요청 국내외 제약사 多"
이 기사는 2019년 10월 11일 08시 37분 유료콘텐츠서비스 딜사이트에 표출된 기사입니다.

올해 노벨 생리의학상을 기점으로 크리스탈지노믹스(이하 크리스탈)의 파이프라인이 재조명 받고 있다. 크리스탈은 노벨 생리의학상의 연구 핵심이 된 ‘HIF(저산소유도인자)-1α’ 단백질로 의미있는 실적을 낸 국내 유일 바이오기업이다.


크리스탈은 HIF-1α를 산화시키는 3가지 효소에 대한 단백질 구조를 세계 최초로 규명하고, 2008년 미국에 HIF-1α를 활용한 빈혈치료제 후보물질을 수출했다. 하지만 만성신장 질환 환자를 대상으로 한 다른 임상연구에서 혈액과다 생성으로 인해 사망사고가 발생, 미국 식품의약국(FDA)이 헤모글로빈(혈색소) 증가 한계수치를 정하는 수년간 크리스탈의 후보물질 연구도 함께 중지됐다. 이후 미국 피브로젠이 치료제 개발을 이어나가 빈혈치료제 록사두스타트를 개발했다. HIF-1α 연구가 이번 노벨 생리의학상을 수상에 일조한 것이다. 


크리스탈은 염증성 장질환(IBD) 적응증을 타깃한 CG-598에 이 기술을 적용 중이다. 동물실험(마우스) 데이터에 관심을 가진 여러 글로벌제약사와 미팅도 진행했다. 최근 또 다른 동물실험(비글견)을 마치고 요청 제약사들에 데이터를 전송하고 논문도 작성할 예정이다. 크리스탈은 일찍이 HIF-1α 연구를 시작했지만 물질특허에 관한 출원을 최근 진행해 19년 이상 특허권을 확보한 상태다.


홍용래 크리스탈지노믹스 신약연구소장

CG-598의 기술이전 가능성을 비롯해 다른 약물과는 어떤 경쟁력이 있는지 홍용래 크리스탈지노믹스 신약연구소장을 만나 이야기를 들어봤다.


Q. HIF-1α를 표적한 치료제 연구는 계속돼왔다. 이번 노벨 생리의학상 수상 의미는.

A. HIF-1α 기전은 이미 밝혀져 있었지만, 이 연구를 토대로 빈혈치료제를 개발하고 다른 연구들이 쌓여 치료약물 개발 가능성을 높인 데에 따른 공로다. 이번 노벨 생리의학상을 수상한 연구자들은 HIF-1α라는 단백질이 산소농도에 세포가 적응하는 데 어떤 작용을 하는지 명확히 밝혀냈다.


Q. CG-598은 글로벌 제약사와 기술이전 협의가 이뤄지고 있나.

A. 올해 초 학회에서부터 미팅을 진행해왔다. 이번 추가 데이터가 나오면 보내달라고 제약사들도 있다. 관심을 갖는 제약사들은 빅파마를 포함한 다국적제약사 뿐 아니라 국내 제약사들도 있다. 최종적으로 어느 기업과 계약이 이뤄질 지 가늠하는 것은 아직 조심스럽다. 일단 논문을 먼저 내야 하기 때문에 상세 데이터를 공개하기 어렵지만, 이번 마지막 동물실험에서 결과가 굉장히 좋다. 아주대학에서 진행한 실험까지 내부 연구와 결과가 비슷하게 나와 객관성도 확보했다. 라이선싱 아웃 시기는 예측하기 조심스럽지만 조건이 맞는다면 조기에 라이선싱 아웃을 할 생각도 가지고 있다. 앞서 미국 앱토즈에 기술수출한 CG-806(백혈병)도 학회에서부터 미팅을 시작해 1년 반 이상 논의한 끝에 계약을 체결했다.


Q. CG-598 물질 가치는 얼마나 되나.

A. HIF-1α를 표적한 IBD 후보물질 중 CG-598보다 개발진행 속도가 빠른 파이프라인은 1상 임상 중인 미국 에어피오(Aerpio)사의 ‘AKB-4924’가 유일하다. 에어피오사는 고사머 바이오(Gossamer Bio)사에 이 물질을 420밀리언달러(약 5020억원)에 수출했다. AKB-4924는 CG-598과 임상속도 차이가 크지 않고 안전성 유효성에서 불리한 점이 있는 만큼 충분히 따라잡을 수 있다.


Q. CG-598이 AKB-4924와 다른 점은 무엇인가.

A. 기존의 다른 약물들은 염증을 억누르는 기전이지만, HIF-1α를 타깃하면 근본적으로 장벽을 복구시킨다. 이 때문에 에어피오도 HIF-1α를 타깃한 것이다. 하지만 CG-598는 국소적 약물이고 AKB-4924는 전신에 작용한다는 점에서 다르다. CG-598는 약물이 장 조직에만 효과적으로 흡수되고 혈중에 흡수되지 않는다. 반면 전신약물은 혈관으로 들어가 HIF-1α가 심장, 간에서 EPO(조혈호르몬)를 만들게 한다. 혈전이 너무 많이 생겨 환자가 사망한 사고도 EPO 로 일어났다. 장 조직에만 국소적으로 작용하면 조혈작용(혈액 속 혈구를 만드는 과정)이 일어나지 않아 (심혈관 등) 부작용이 현저히 줄어들 수밖에 없다. 국소적 약물로는 CG-598가 퍼스트클래스라고 할 수 있다.


CG-598과 AKB4924 데이터 비교(자료제공=크리스탈)

Q. AKB-4924보다 우수한 데이터가 나왔나.

HIF-1α를 분해하려면 산화를 시켜야 하는데 이를 산화시키는 요소가 바로 크리스탈이 구조를 규명해낸 HIF-1α PH(프롤린수산화효소)다. 이 효소를 저해하는 물질을 억제할 수 있는 농도를 비교해보니 CG-598이 가장 적었다. 적은 농도로 같은 효과를 냈단 의미다. 동물실험 결과도 좋았다. DSS-유발 대장염 모델'과 ‘DNBS-유발 대장염 모델'에서 모두 효과를 보였다. AKB-4924는 전신에 영향을 미칠 수 있는 약물임을 고려해 용량을 5mpk(mg per kg)로만 설정한 것으로 보인다. 하지만 CG-598은 2주 반복 간이독성시험에서 240mpk 용량까지 올렸지만 독성신호가 없었다.


Q. 이번 노벨생리의학상으로 에이프로젠제약과 올리패스가 주목받았다.

A. HIF-1α 기반 약물은 크게 두 가지로 나눌 수 있다. HIF-1α를 안정화시키는 안정화제와 HIF-1α를 저해하는 억제제다. HIF-1α는 쉽게 말해 산소를 모니터링 하는 역할을 한다. HIF-1α가 발현되어야 EPO도 발현되고 혈관도 자란다. 이 HIF-1α를 억제해 암세포 성장을 막는 것이 HIF-1α 억제제다. HIF-1α 안정화제는 혈관생성 에너지원 공급 등으로 세포를 살리는 역할을 한다. 그래서 항암제에선 HIF-1α를 없애는 쪽으로, 빈혈·IBD·아토피 등에선 HIF-1α를 안정화시키는 쪽으로 개발하는 것이다. HIF-1α 기반 약물은 억제제 개발이 먼저 시작됐지만 모두 실패했다. HIF-1α 기반 출시된 약물들(빈혈치료제 등)은 모두 CG-598, AKB-4924와 같은 HIF-1α 안정화제다. 즉 최근 성공케이스가 나오기 시작한 게 HIF-1α 안정화제라는 얘기다. 다만 HIF-1α 억제제도 HIF-1α 물질이 주목받으면서 개발이 더 활발해져 난관을 극복해나갈 것이라고 기대한다.


Q. IBD 시장은 휴미라와 같은 TNF-α 억제제 계열이 주도하고 있다.

현재는 TNF-α 억제제와 같은 Antibody(항체형성) 약물이 많이 팔리고 있지만, 주사제인데다 가격이 고가다. 제일 큰 문제는 반응률이 40%가량 밖에 되지 않는다는 점이다. 면역을 떨어뜨려 감염 등 부작용이 생긴다는 단점도 있다. 내성 문제도 있다. IL(인터루킨)12/23 등 계속해서 새로운 항체에 대한 약물이 나오는 이유다. 치료 패러다임이 염증을 억누르는 토파시티닙(제품명 젤잔즈)과 같은 JAK-억제제 계열에서 TNF-α 억제제, 다시 인터루킨 등으로 빠르게 변화하고 있다. 미충족의료수요가 여전하다는 뜻이다. CG-598는 이들 약물처럼 염증이나 면역억제가 아닌 근본적인 원인인 장벽을 복구할 수 있다.


Q. 추후 적응증 확대 및 병용임상 계획은.

A. 다른 적응증에서도 이미 동물실험 효과를 낸 것이 있다. 하지만 밝힐 수 있는 단계는 아니다. 또한 (단독 임상과 별개로) TNF-α 계열 약물과 병용임상을 진행하려고 한다. 동물모델과 해당 약물은 이미 주문해 받아 준비가 돼있다.

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